A otimização hit-to-lead é uma etapa importante do desenvolvimento de fármacos, sendo um processo que aperfeiçoa as propriedades farmacodinâmicas, tais como, potência, afinidade e seletividade, e as propriedades farmacocinéticas, tais como, absorção, distribuição e metabolismo de uma série de compostos candidatos a fármacos. O presente projeto visa realizar uma otimização hit-to-lead partindo de um hit derivado de piridilpiperazina, selecionado a partir de uma triagem de 2 milhões de compostos da biblioteca da GlaxoSmithKline por ensaios fenotípicos contra o parasita Plasmodium falciparum, agente causador da malária. Esse hit se destaca pela potente atividade anti-P. falciparum, com IC50 de 0,46 uM, boa lipofilicidade (clogP = 3,2) e estrutura química simples, que permite aplicar estratégias sintéticas viáveis para realização de modificações químicas. Pretende-se realizar modificações estruturais em todos os fragmentos do hit, descobrir o grupo farmacofórico mínimo responsável pela atividade biológica, obter uma relação entre estrutura química e atividade anti-P. falciparum com a série em estudo, além de avaliar e melhorar as propriedades farmacológicas e físico-químicas dessa série, tais como, potência, seletividade, estabilidade metabólica, permeabilidade, solubilidade aquosa e logD, como objetivo principal de preparar compostos com melhores perfis druglike e com atividade antimalárica in vivo. As estratégias envolvidas no projeto estão em absoluta sintonia com as abordagens mais avançadas utilizadas internacionalmente em PD de fármacos, envolvendo a integração de métodos experimentais e computacionais de química medicinal, e uma rede de colaboradores especialistas na área de malária e desenvolvimento de fármaco. A meta principal é a identificação e o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos para a malária, enfermidade que exerce grandes impactos sobre a população brasileira e mundial, e que necessita de alternativas para os tratamentos atuais